类 别：化药1类

适 应 症：COPD炎症

剂 型：片剂、胶囊或吸入制剂

进 度：临床前研究

知识产权:已申请结构与功能专利

转让方式：合作开发或技术转让

研究背景：（立项依据）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 是一种以气流阻塞为主要特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭。在全球30岁以上成人中的估计患病率将近12%，且并发症发病率和死亡率高。COPD是中国排名第3位的死因，仅13年就造成900,000多人死亡。由于COPD患病率高且为慢性病程，患者频繁就诊、频繁因急性加重而住院，并需要长期治疗(如辅助供氧治疗、药物治疗)，因此使用了大量医疗资源。

由于目前中国环境污染等因素，COPD患病率呈逐年升高之态势。在此背景下，我国慢阻肺用药市场稳中有升。据中康CMH报道，2015年我国慢阻肺用药市场规模为306.03亿元。而目前临床药物主要为两大类，即抗炎症类糖皮质激素，以及控制气道狭窄的药物。临床使用的COPD治疗药物主要包括以下几类：（1）支气管扩张剂，缓解COPD症状；（2）皮质激素，改善症状；（3）白三烯拮抗剂，抑制中性粒细胞趋化和聚集；（4）磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，降低中性粒细胞趋化、黏附、激活和脱颗粒；（5）抗氧化剂，抑制吸烟使氧化应激增强导致的分子氧化和组织损伤。然而，尽管目前多种药物已在临床使用或者正在进行临床试验研究中，但尚未能有效解决COPD的治疗问题，且存在较为严重副作用及不良反应等问题。因此，研究及开发新的COPD 治疗药物具有极大的经济及社会意义。

COPD免疫炎症是当前国内外药物研发领域的重点和热点。本课题组于上世纪80年代末从山葡萄根中发现天然二苯乙烯二聚体Vam3。初步药效研究表明，Vam3具有良好的抗氧化、抗炎、抗哮喘与COPD炎症活性，然而，同时前期药物代谢研究表明生物利用度不高（口服生物利用度0.79%），严重影响该原型化合物的成药性。为此，我们以Vam3作为先导化合物进行结构优化，成功的建立了可用于生产的合成技术路线，获得生物利用率较高衍生物（3.65-18.0%），且与原型药比较，具有更好的抗炎、抗COPD活性，为二苯乙烯类化合物的进一步开发研究奠定了基础。

IMM-H023是以Vam3为先导物通过结构改造合成的一种全新结构的化合物（该化合物物质基础和相关功能已申请专利保护，专利信息见附件部分），拥有独立的自主知识产权。其已完成了全合成、制备路线开发、原料药制备、初步安全性、初步药理学及药代动力学等前期研究工作。前期研究结果显示，其抗炎活性显著，且药效明确、生物利用度较原型药显著提高，成药性强，对COPD具有显著的治疗作用，显示其安全性和生物利用率良好、作用机制新颖。有开发成为我国原创化学1类抗COPD新药品种的良好潜能。

研究进度：

一、药学研究:

1） 化学合成：团队于天然药物山葡萄根中分离并鉴定了化合物Vam3，并对其实现了以白藜芦醇为原料的合成工艺，在此基础上合成了衍生物IMM-H023，初步实现了实验室小试生产工艺的放大，总得率可达20%。

2） 质量控制：合成目标化合物纯度达98%以上，其杂质分析与限量等正研究当中。

3） 剂型： 初步研究确定拟开发剂型口服为片剂或胶囊；

或雾化吸入制剂。

4） 规格： 暂未定。

二、药理毒理研究：

1） 药效学研究：

基于体内、外COPD炎症模型，对IMM-H023抗COPD作用进行了评价。研究结果显示，IMM-H023体内能显著减少COPD小鼠肺部炎症细胞的浸润、改善肺组织的炎性病理学变化，显著减少COPD小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞的数目和炎症因子的水平；体外显著抑制LPS体外诱导的细胞炎症反应。研究结果有力的证明了IMM-H023具有显著抑制COPD肺部炎症的药效学作用。

2） 一般药理：暂末进行。

3） 毒理研究：初步小鼠灌胃急性毒性实验未见显著毒性反应。采用Bliss法测定单次灌胃给药对小鼠的急性毒性情况，IMM-H023单次口服最大耐受剂量> 4g/kg体重，小鼠一般情况未见改变，14天观察期内未见动物死亡，主要脏器组织病理学检测未见异常改变。

4） 药代：以大鼠为对象，Vam3灌胃、静脉给药,研究结果显示，其生物利用度（F）为0.79％，Vam3在大鼠体内生物利用特点表现为吸收慢、消除也较慢且吸收不完全。IMM-H023灌胃、静脉给药的体内生物利用度较Vam3显著提高，生物利用度（F）大于10%。

作用机理研究：

Syk是一种非受体酪氨酸激酶，在多种细胞中表达，主要是血液细胞、血小板，其他如血管内皮细胞、成纤维细胞、呼吸道上皮细胞、肝细胞和破骨细胞等。Syk对机体免疫反应和炎症反应过程，对过敏性疾病、某些癌症和感染疾病的发病有重要意义。我们前期研究表明Syk在COPD的发病过程中发挥着重要作用。前期研究发现，IMM-H023抗COPD炎症作用机制可能为通过抑制Syk进而抑制中性粒细胞性炎症反应、进而达到改善COPD气道炎症的作用。

市场及其环境分析（评价）：

1）市场定位：本项目定位于-化药1类新药，面向人群为基层COPD患者。

2）市场前景：COPD发病率国内近1亿患者，其中重度以上占比30%。2007年全国流行病学调查显示，我国40岁及以上人群COPD患病率为8.2%。在2016年欧洲呼吸学会年会（ERS）上王辰等报告显示，我国40岁及以上人群COPD患病率达14.1%，20岁以上则达8%。现阶段我国COPD 死亡率仍有逐年上升趋势。

据国内样本医院数据统计，2005年样本医院哮喘及COPD用药销售额为2.4亿元，2016年样本医院销售额高达25.9亿元（同比增长13.4%），整体市场增长11倍，年复合增长率为24.3%，远高于行业整体水平。当前，国内哮喘及COPD发病率居高不下，这一领域药物市场被认为是未来最具发展潜力的市场之一。

目前，COPD治疗以支气管扩张剂，根据不同级别选择长效或短效、单剂或联合。国内首选ICS联合支扩剂，而国外以支扩剂单剂或联合为主。但是，β受体激动剂等支气管扩张剂不良反应与副作用随着用药剂量增加而增多，而ICS治疗与患者发生肺炎的风险增高相关，且存在较严重的耐受性。

二苯乙烯类化合物，合成工艺不复杂，化合物得率较高，极大降低生产成本。IMM-H023可以显著改善多数慢阻肺患者早期出现的咳痰喘息的炎症症状，从而尽早改善病情；而且，IMM-H023源自于天然药物成分优化改构，其具有潜在毒副作用小的明显优势。本项目于COPD炎症为临床适应症，其针对Syk靶点的作用机制，具有较好的市场潜力，该适应证选择还会减少新药临床申报、临床组织以及新药证书审批的难度。

创新之处：

1）IMM-H023生产工艺简单，成本较低，抗COPD效果较好，结构和相关功能具有自主知识产权。二苯乙烯聚合体类衍生物尚未有新药上市，本研究在相关研究领域处于国内外引领地位，具有较好的市场前景。

2）IMM-H023以COPD炎症为临床适应症，且发现其潜在以Syk靶点的作用机制，目前市场上没有针对Syk靶点用于治疗COPD的药物，IMM-H023有望成为第一个上市的专门针对该靶点的COPD治疗药物。

研发团队：

课题负责人简介：

侯琦，女，博士，研究员，博士生导师。现就职于bobapp官方下载 药理室，任抗炎免疫课题组组长。项目负责人的抗炎免疫课题组从事抗炎免疫相关药理学研究20多年，具备了丰富的基础条件和技术实力，在COPD炎症发病机制及其药物发现研究方面积累了丰富的经验。近年来承担或参与国家自然科学基金面上项目等众多项科研项目，在Apoptosis，JBC、JLR等期刊上发表研究论文20多篇，申请专利10多项，并获得科技奖励2项。

药理毒理负责人简介：

林明宝，男，博士，副研究员，硕士生导师。现就职于bobapp官方下载 药理室，从事呼吸、自身免疫性等疾病炎症与免疫药理学及其创新药物研究。曾就职于江西省中医药研究院及江西中西医结合医院，任助研、副研究员及医院检验科主任。作为项目负责人承担国家自然科学基金面上项目2项、北京市自然科学基金面上项目1项、协和青年基金1项以及国家重点实验室开放项目2项；参与国家自然科学基金、医科院创新工程以及十三五重大专项等项目多项。负责完成中药六类、八类等新药开发品种12个。以第一或通迅作者发表论文20余篇，其中SCI论文11篇；申请发明专利18项，授权2项。

药学负责人简介：

姚春所，男，博士，研究员，硕士生导师，国家农业部第七届兽药评审专家。主要从事具有药用价值的活性低聚茋类化合物的合成、结构改造及活性评价研究，尤其是抗慢性阻塞性肺疾病及再生障碍性贫血活性化合物的研究，主要致力于开发利用具有药用价值的活性化合物，寻找和发现新型结构的药物候选物。参与了新型抗癌光敏剂华卟啉钠的研究开发，先后主持或参与国家自然科学基金青年基金，国家自然科学基金重点项目，卫生部公益性行业基金，国家科技部十二五、十三五科技重大专项等项目的研究。曾获北京市科学技术奖二等奖，中华医学科技奖三等奖，第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会优秀论文二等奖。迄今发表论文48篇（SCI论文34篇），申请专利25项，参与编写专著4部。