类 别：化药1类
适 应 症：高尿酸血症
剂 型：片剂
进 度：临床前研究
知识产权:已申请中国及PCT专利
转让方式：技术转让或者合作开发。
研究背景：（立项依据）
痛风/高尿酸血症可并发肾脏病变，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病等代谢性疾病。痛风已成为全球共同的健康问题，美国痛风患病率已达到3.76％，英国痛风患病率约为2.49％，我国痛风的患病率在1％～3％，约1.2亿高尿酸血症患者，并呈逐年上升、年轻化趋势。随着人们生活方式的改变和人口老龄化加速，痛风/高尿酸血症的经济负担和社会负担将持续上升，已经成为一个不容忽视的全民健康问题。
根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019》、以及欧盟、英国发布的痛风诊疗指南，推荐高尿酸血症/痛风的一线用药首选黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制剂。市场上的XOD抑制剂共3种，即别嘌呤醇、非布索坦、托匹司他。别嘌呤醇是经典的降低血尿酸药物，是XOD底物类似物，主要药物不良反应为别嘌呤醇超敏综合征，其死亡率接近20％。此外，别嘌呤醇的药效明显低于非布索坦。非布索坦是2004年上市的新型XOD抑制剂，药效较好，但2019年发现其具有增加心脏病相关死亡风险和全因死亡风险的作用，已被美国FDA发布安全性警示公告。托匹司他在2013年日本上市，目前仍仅在日本上市。研发新的抗痛风/高尿酸血症药物是非常必要的，尤其是新结构类型XOD抑制剂等一线降尿酸治疗药物，是临床的迫切需求，具有很好的临床应用价值和广阔的市场前景。
我们在大量筛选的基础，发现全新结构类型化合物CC15009体外抑制XOD活性优于同类产品非布索坦，体内降低小鼠高尿酸血症作用与非布索坦相当；且安全性较好，小鼠单次给药、大鼠多次给药、心脏毒性hERG试验、遗传毒性Mini-Ames试验等，均未发现明显毒副作用。
研究进度：
一、药学研究：
1 化学合成： 已优化合成制备工艺，总得率可达35-40%，适用于工业生产。
2 质量控制：初步建立了原料药定量测定的质量控制方法。
3 剂型： 片剂。
4 规格： 20 mg/片。
二、药理毒理研究：
1 药效学研究：
1.1 降低慢性高尿酸血症小鼠的血尿酸水平作用
采用氧嗪酸钾连续多次刺激的方法，诱导并挑选血尿酸水平升高的动物作为慢性高尿酸血症HUA模型小鼠。将HUA模型小鼠按血尿酸水平随机分为7组（n=8）： Mod、Feb、和不同剂量的CC15009组，分别灌胃给予水、阳性对照药非布索坦0.5 mg/kg、和样品 CC15009 0.05~5 mg/kg五个剂量组。同批正常ICR小鼠 灌胃给予水作为正常对照Con组。连续给药5天，结果显示，CC15009具有明显降低HUA模型小鼠血尿酸水平的作用，且呈剂量相关性，其口服（灌胃）最低有效剂量为0.1 mg/kg。同等剂量的CC15009 (0.5 mg/kg) 组与Feb (0.5 mg/kg)组的药效未见明显差异。
1.2降低急性高尿酸血症小鼠的低血尿酸水平作用
采用大剂量XOD酶底物次黄嘌呤联合氧嗪酸钾刺激ICR小鼠的方法，形成急性高尿酸血症（HA-OP-HUA）小鼠模型。将HA-OP-HUA模型小鼠随机分为6组（n=10）： Model、Feb、和不同剂量的CC15009组，分别灌胃给予水、阳性对照药非布索坦 5 mg/kg、和样品 CC15009 0.04 ~5 mg/kg四个剂量组。同批正常ICR小鼠灌胃给予水作为正常对照Con组。分别于给药前、给药后1h、2h、4h 经尾尖取血测定血尿酸水平，并计算血尿酸-时间曲线下面积（AUC）值。结果显示，样品CC15009具有明显降低HA-OP-HUA模型小鼠血尿酸水平的作用，且呈一定的剂量相关性，其口服（灌胃）最低有效剂量为0.04mg/kg。同等剂量的CC15009 (5 mg/kg) 组与Feb (5 mg/kg)组的药效未见明显差异。
2 毒理研究：
2.1 急性毒性试验
正常ICR小鼠单次口服化合物CC15009 50 mg/kg（为最低有效剂量的500倍），连续观察7 days动物的摄食、摄水、体重等一般生长状态。颈椎错位处死动物，进行大体解剖。结果显示，未见明显毒副作用。
2.2 慢性毒性试验
SD大鼠20 mg/kg，每天灌胃给药一次，连续给药14天。观察动物的摄食、摄水、体重等一般生长状态；内眦取血进行血常规检查；颈椎错位处死动物，进行大体解剖和肝、肾等主要脏器的病理分析。结果显示，未见明显毒副作用。
2.3 心脏毒性试验
使用膜片钳技术观察化合物对CHO/hERG电流幅度抑制作用，结果显示，化合物CC15009抑制hERG钾电流的IC50 >30 μM，说明引起长QT综合症的可能性较小。
2.4 遗传毒性试验
致组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Mini-Ames试验）中，化合物CC15009在活化及非活化条件下4.1~1000 μg/孔剂量范围内对TA100、TA102菌株均未表现出致突变作用，结果为阴性。
3 药代：
化合物CC15009对ICR小鼠单次口服5 mg/kg、对SD大鼠单次口服5 mg/kg或单次静脉注射1 mg/kg后体内均可检测到原型药物，对SD大鼠的绝对生物利用度为18%，对ICR小鼠和SD大鼠的口服给药后平均Tmax均为0.3 h、t1/2 分别为 3.5 h 和1 h。
三、作用机理研究：
分子靶点明确：黄嘌呤氧化还原酶（Xanthine oxidoreductase，XOD）
1．抑制分子靶点XOD活性（in vitro）：
黄嘌呤氧化还原酶（XOD）是体内尿酸合成的关键酶。应用牛奶来源的XOD酶，我们从理性设计得到的XOD抑制剂定向库中发现化合物CC15009具有明显的XOD抑制作用，其IC50为2.67E-10 M， 优于同类上市药物非布索坦（febuxostat，IC50=2.92E-9 M），与托匹司他(topiroxostat，IC50=8.80E-10 M）)相当。
文献报道(Drugs. 2008; 68 (13):1865-1874) 非布索坦抑制牛奶来源XOD酶的IC50为 1.4 E-9 M。
2．抑制HUA小鼠血清XOD活性（in vivo）：
将氧嗪酸钾诱导的慢性高尿酸血症HUA模型小鼠按血尿酸水平随机分为7组（n=8）： Mod、Feb、和样品 CC15009 0.05~5 mg/kg五个剂量组。同批正常ICR小鼠 灌胃给予水作为正常对照Con组。连续给药5天后，取血，分离血清，检测血尿酸合成酶XOD活性。结果显示，CC15009可明显抑制HUA模型小鼠动物的血XOD活性，且呈剂量相关性，其口服（灌胃）最低有效剂量为0.05 mg/kg。同等剂量的CC15009 (0.5 mg/kg) 组与Feb (0.5 mg/kg)组的血XOD活性未见明显差异。
四、创新之处：
化合物CC15009抗高尿酸血症的特色与创新之处在于：
1. 新结构类型的XOD抑制剂；知识产权明确。已申请中国发明专利；已提交多个国家PCT专利申请。
2. 药效优于同类上市药非布索坦：体外抑制XOD活性优于非布索坦，体内降低血尿酸水平作用与非布索坦相当。
3. 安全性好优于同类上市药非布索坦：非布索坦因增加心血管疾病风险被限制使用。化合物CC15009经CHO/hERG试验，未发现心脏毒性。小鼠单次给药的毒性试验、大鼠多次给药的毒性试验、遗传毒性Mini-Ames试验均未见明显毒性反应。
五、研发团队：
课题负责人简介：
叶菲，药效与毒理研究负责人，bobapp官方下载 药理室研究员。毕业于北京大学医学部基础医学院基础医学专业。在bobapp官方中国有限公司 从事抗代谢性疾病的药理学研究30余年，主持完成科技部“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划项目“新结构类型PTP1b抑制剂糖尿病治疗药物的研究 (项目编号：2012ZX09103-101-063）”和“十一五” 计划项目“中药新配方景丹胰敏剂抗代谢综合征作用的研究(项目编号：2009ZX09103-432）”、国家自然科学基金重大研究计划中医药学几个关键科学问题的现代化研究专项、国家中医药管理局科学技术研究专项、国家自然科学等多项国家科研项目。参与科技部“863计划”项目、 “重大新药创制”科技重大专项“综合性新药研究开发技术大平台、内蒙古自治区自然科学基金重点项目”等多项科研项目。在British Journal of Pharmacology 等杂志发表文章60余篇。曾参与桑枝颗粒剂等多个新药的研发，具有扎实的专业理论基础和丰富的新药研发经验。获得国家发明专利授权13项。具有良好的合作精神和项目组织协调项目实施的能力，与药学负责人肖志艳研究员有着长期愉快合作的经历。
肖志艳，药学研究负责人，bobapp官方下载 化学合成室研究员，博士生导师。毕业于美国北卡罗来纳大学教堂山分校，获博士学位。主要从事创新药物先导结构发现与优化研究，曾主持完成多项国家自然科学基金项目，参与科技部“863计划”、“重大新药创制”科技重大专项等项目。