类 别：化药1类

适 应 症：治疗再生障碍性贫血

剂 型：片剂、或胶囊

进 度：临床前研究

知识产权:已申请中国及PCT专利

转让方式：合作开发或技术转让

研究背景：（立项依据）

再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是一种严重的血液系统难治性疾病，以骨髓造血功能衰竭（BMF）致全血细胞减少为特征，临床主要表现为较严重的贫血、出血和感染，可危及生命。流行病学调查显示，我国AA年发病率为0.74/10万人口，多发于儿童、青少年和老年人，且近年来发病有上升趋势。

目前,该病尚无理想的治疗方法与治疗药物。根据2017年版《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识》,重型再障（SAA）患者对年龄≤35岁且有HLA相合同胞供者，如无活动性感染和出血，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植，年龄>35岁或年龄虽≤35岁但无HLA相合同胞供者的患者首选ATG/ALG和环孢素A (cyclosporine A，CsA)的免疫抑制治疗（IST）；非重型AA可采用CsA联合促造血（雄激素、造血生长因子）治疗。其中，造血干细胞移植是唯一能够治愈AA的治疗方式, 但由于移植配型难、风险大和年龄限制，只有极少数患者可进行移植；因此，免疫抑制疗法是大部分患者唯一的希望，但该类药物的毒副作用很大，例如临床一线药物ATG/ALG和环孢素A（cyclosporin A，CsA）的不良反应包括超敏反应、血清病反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留、消化道反应、齿龈增生、色素沉着、肌肉震颤、肝肾功能损害等，给患者带来极大痛苦，与此同时，该类药物治愈率低、复发率高，治疗效果不尽人意。雄激素作为非重型AA用药，疗效有限，存在停药后复发、依赖性、耐药性、雄性化作用、肝损伤、引发抑郁等诸多问题。

AA虽无理想治疗药物，但治疗费用却相当昂贵。造血干细胞移植的治疗费用约为50-70万甚至更高，免疫抑制疗法治疗费用约为10-50万，也有患者的治疗费用高达上百万。非重型AA患者的治疗费用为几万到几十万不等。目前，中国每年约有10000名的新发AA患者，其中SAA患者约2000人，因此每年仅新增SAA患者的治疗费用将高达2-10亿。近期，美国FDA批准了血小板受体激动剂艾曲波帕用于难治性重型AA的治疗，国内售价高达6000/盒。因此，AA患者虽数量有限，但治疗费用却相当可观，给国家和家庭造成了严重的负担。因此寻找高效、低毒、经济上可承受的小分子抗AA药物也是再障临床治疗的迫切需求。

青藤碱为防已科药用植物青风藤的主要活性成分，具有良好的抗炎与免疫调节作用，bobapp官方下载 以青藤碱为先导化合物进行结构改造，设计合成了近百个青藤碱衍生物，经过系统深入的药理药效学研究；首先发现青藤碱的新衍生物IMM-H025的体外抗炎活性优于青藤碱；其次进一步研究结果显示，该衍生物具有显著的抗小鼠AA作用、其毒性远低于青藤碱、且有较高的生物利用度；再者因其结构新颖、已申请发明专利； IMM-H025对免疫的双向调节作用有望克服免疫抑制疗法对免疫系统全面抑制所带来的诸多不良反应，具有广泛的应用前景和深入开发的价值。

研究进度：

一、药学研究:

1） 化学合成：初步实现了实验室小试生产工艺的放大。

2） 质量控制：合成目标物纯度达99%以上，杂质分析与限量等正研究当中。

3） 剂型： 初步研究确定拟开发剂型口服为片剂或胶囊。

4） 规格： 暂未定。

二、药理毒理研究：

1） 药效学研究：

IMM-H025可降低再生障碍性贫血基于体内、外模型小鼠的死亡率，增加再障小鼠进食量与体重，改善动物生存状态；增加胸腺指数，恢复免疫器官功能；提高外周血红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数和血小板计数，改善贫血症状；升高骨髓有核细胞计数，改善骨髓造血功能。以上结果表明， IMM-H025具有抗再生障碍性贫血药效作用，且在改善动物生存状态方面与阳性药相比更具优势。

2） 一般药理：暂末进行。

3） 毒理研究：初步小鼠灌胃急性毒性实验未见显著毒性反应。IMM-H025各剂量组灌胃给药后小鼠精神状态良好，均未出现中毒反应，给药后14天内无动物死亡，最大给药量为10 g/kg，未能测得LD50，青藤碱LD50为1.07 g/kg。实验结果表明，IMM-H025的急性毒性均较低。

4） 药代：

大鼠灌胃给予IMM-H025，经HPLC测定，血浆中可检测到IMM-H025，未检测到其它代谢产物。表明代谢产物经口服给药后，IMM-H025仍是药物在体内的主要存在形式。

三、作用机理研究：

IMM-H025在体外能有效抑制CD8+T淋巴细胞激活以及造血负调控因子IFN-γ、TNF-α的释放；皮下单次给药可抑制巴豆油诱导的小鼠急性耳炎，显示对免疫系统的调节作用；口服给药可显著提高再障模型小鼠的生存率、体重、进食量和胸腺脏器指数，改善动物生存状态，升高外周血红细胞、白细胞以及血小板的含量，缓解贫血症状；增加骨髓有核细胞计数，恢复骨髓造血功能。

四、市场及其环境分析（评价）：

根据2017年版《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识》,重型AA患者年龄>35岁或年龄虽≤35岁但无HLA相合同胞供者的患者首选ATG/ALG和环孢素A（cyclosporin A，CsA）的免疫抑制治疗（IST）；非重型AA可采用CsA联合促造血（雄激素、造血生长因子）治疗。

临床一线免疫抑制剂包括（1）ATG/ALG；（2）CsA；（3）其他免疫抑制剂：环磷酰胺、霉酚酸酯（MMF）、普乐可复（FK506）、雷帕霉素和抗CD52单抗。

而促造血剂主要有（1）雄激素；（2）艾曲波帕（Eltrombopag）。

目前临床用于AA治疗的药物治愈率低、复发率高，治疗效果有限，且毒副作用大，价格昂贵。

造血干细胞移植和注射免疫抑制剂是治疗重型AA的两种方法。造血干细胞移植费用约为50-70万，甚至更高，但由于移植配型难以及年龄限制，只有极少数患者可进行造血干细胞移植；大部分患者须采用免疫抑制疗法，患者总体治疗费用约为10-50万，也有患者的治疗费用高达上百万。非重型AA患者的治疗费用为几万到几十万不等。目前，中国AA患者发病率为7.4/10万人，因此每年仅新增SAA患者的治疗费用将高达2-10亿。因此，AA患者虽数量有限，但治疗费用却相当可观。虽然目前临床用于AA治疗的药物价格昂贵，但治愈率低、复发率高，治疗作用有限，且毒副作用大，因此寻找高效、低毒、经济、可长期口服的小分子抗AA药物是再障治疗的迫切需求。IMM-H025在动物水平疗效确切，毒副作用小，可长期口服给药，或以其他途径进行给药，有望开发为抗AA制剂，在AA治疗领域占据良好的市场。

五、创新之处：

目前临床用于AA治疗的药物治愈率低、复发率高、毒副作用大，价格昂贵。本项目创新之处在于：

1）IMM-H025为青藤碱新结构衍生物，结构新颖，且毒副作用较小；

2）IMM-H025具有显著抗炎活性；在动物水平疗效确切、毒性低，且前期实验表明，该化合物溶解性与稳定性良好；

3）IMM-H025原料易得，合成工艺方法成熟，易于规范化生产。

4）IMM-H025生物利用度较高，已申请专利保护，有望开发为AA治疗领域提供更好临床药物。

六、研发团队：

课题负责人简介：

吉腾飞，男，博士，研究员，博士生研究生导师，担任工信部中小企业发展中心评审专家；教育部博士基金评审专家。研究方向为常用传统中药的药效物质基础研究和基于活性天然产物的新药研究开发。研究领域以中药临床用药基础，结合传统功效，与药理学科合作，以药理活性为导向，采用分离纯化新技术，明确其药效物质基础，进而开发具有抗炎症相关疾病、代谢性疾病和抗肿瘤的创新药物。主持和参加国家自然科学基金、中央科研公益基金重点与团队课题、国家创新药物研究开发综合性大平台、新疆科技支撑计划项目、“重大新药创制”科技重大专项和中药新药发现与评价技术平台和中药标准物质研制和开发的技术平台建设等项目。已发表论文60余篇（SCI论文40余篇），申请专利20余项。

药理学负责人简介：

林明宝，男，博士，副研究员，硕士生导师。现就职于bobapp官方下载 药理室，从事呼吸、自身免疫性等疾病炎症与免疫药理学及其创新药物研究。曾就职于江西省中医药研究院及江西中西医结合医院，任助研、副研究员及医院检验科主任。作为项目负责人承担国家自然科学基金面上项目2项、北京市自然科学基金面上项目1项、协和青年基金1项以及国家重点实验室开放项目2项；参与国家自然科学基金、医科院创新工程以及十三五重大专项等项目多项。负责完成中药六类、八类等新药开发品种12个。以第一或通迅作者发表论文20余篇，其中SCI论文11篇；申请发明专利18项，授权2项。

侯琦，女，博士，研究员，博士生导师。现就职于bobapp官方下载 药理室，任抗炎免疫课题组组长。项目负责人的抗炎免疫课题组从事抗炎免疫相关药理学研究20多年，具备了丰富的基础条件和技术实力，在COPD炎症发病机制及其药物发现研究方面积累了丰富的经验。近年来承担或参与国家自然科学基金面上项目等众多项科研项目，在Apoptosis，JBC、JLR等期刊上发表研究论文20多篇，申请专利10多项，并获得科技奖励2项。