类 别：化学药品1类
适 应 症：三阴乳腺癌
剂 型：片剂或胶囊
进 度：临床前研究
知识产权:中国专利授权
转让方式： 技术转让
研究背景：（立项依据）
多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是广泛存在于真核细胞中催化聚核糖化的细胞核酶，PARP1和PARP2能够与受损的DNA结合，通过碱基切除修复途径使受损的DNA得以修复。研究表明，PARP1/2是确认的有效的抗肿瘤药物靶标，PARP1/2抑制剂一方面作为单药用于治疗同源重组修复缺陷性肿瘤，如BRCA突变的肿瘤。另一方面可与其他放疗或化疗药物联合应用，达到降低用药剂量和增强疗效的作用，避免了常规化疗带来的一些毒副作用，对抗肿瘤细胞的耐药性。
三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型，约占所有乳腺癌病理类型的12%-17%。三阴性乳腺癌对内分泌治疗和现有靶向治疗无效，化疗是目前唯一可用的药物治疗策略，但目前仍没有统一标准的治疗方案。
在前期工作中，我们采用基于结构的药物分子设计策略，设计合成了多种结构类型的化合物近700个，获得了多个结构类型的PARP1/2抑制剂，正是在前期大量的研究工作基础上，我们获得了侯选药物YHP1318。本课题的研究目的是，在前期扎实的研究基础上，开展侯选药物1318的临床前研究，获得对三阴乳腺癌具有显著治疗活性的安全有效的抗肿瘤药物。
研究进度：
一、药学研究:
1化学合成：完成了YHP1318原料药的小试工艺优化。
2质量控制：关键中间体和终产物纯度可达98%以上。
3剂型：待进行
4规格：待确定
二、药理毒理研究：
1药效学研究：
酶学水平：对PARP-1，PARP-2以及PARP-7的抑制活性IC50值为10-10M水平，对PARP家族其他亚型无抑制活性或抑制作用较弱。细胞水平：对三阴乳腺癌细胞株的抑制活性达到微摩尔水平，优于上市药物奥拉帕尼。动物水平：YHP1318单独给药时能够显著抑制三阴乳腺癌MDA-MB-436移植瘤的生长，抗肿瘤活性强于奥拉帕尼。
2一般药理：未开展
3毒理研究：
单药给药YHP1318时，裸鼠体重未见明显变化，红细胞和血小板没有显著降低。与HERG结合IC50值大于10 uM，具有较低的心脏毒性风险；急性毒性的LD50值大于50 mg/kg。
4药代：
生物利用度实验显示，YHP1318钠盐的生物利用度显著优于YHP1318。分析了YHP1318主要的代谢产物。
作用机理研究：
在酶学水平、分子水平和细胞水平完成了YHP1318钠盐的作用靶点和分子机制研究，证实了YHP1318可以通过双重机制产生抗肿瘤活性，不但显著抑制PARP-1/2的催化活性，还具有显著的捕获PARP-DNA复合物的能力。YHP1318Na对肿瘤免疫密切相关靶点PARP7具有显著的抑制活性，提示该候选药物可同时调控DNA修复途径和肿瘤免疫途径，产生抗肿瘤活性。获得了YHP1318Na与PARP-1/2复合物的晶体结构，揭示了该类化合物产生强抑制活性的结构基础。
市场及其环境分析（评价）：
三阴性乳腺癌是一种难治性肿瘤，约占所有乳腺癌病理类型的12%—17%，目前没有较好的治疗药物。PARP1/2抑制剂对具有BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌患者具有更高的敏感性，可用于治疗三阴乳腺癌的治疗。目前有2个PARP1/2抑制剂，奥拉帕尼和他拉唑帕尼，上市用于乳腺癌的治疗。但是，对部分患者无效，而且出现了耐药性问题。因此，发现新结构和新机制的候选药物，仍然具有非常大的临床需求。本项目的候选药物属于多靶点PARP抑制剂，对三个亚型均具有纳摩尔水平的抑制作用，同时调控DNA修复和肿瘤免疫途径，可具有不同的药效学特征。因此开发此类新型的PARP抑制剂对于治疗三阴乳腺癌具有显著的临床意义，也将具有非常大的应用前景和显著的社会经济效益。
创新之处：
（1）新机制新靶点：靶向性新机制抗癌药研究是研制有效抗癌药物的前沿领域。基于“合成致死”机制，创制高效、低毒、靶向性抗肿瘤药物是非常有潜力的全新的抗肿瘤药物研发思路。PARP1/2抑制剂是首个基于“合成致死”机制上市的抗肿瘤药物，是目前抗癌药物研究的焦点。侯选药物YHP1318不仅对PARP1/2酶具有非常强的抑制活性和捕获能力，而且对PARP7具有非常强的抑制活性，不同于已经上市的PARP1/2抑制剂，是全新机制的候选药物。
（2）全新结构的抗肿瘤侯选药物：YHP1318具有独特新颖的结构，因此决定了其具有独特新颖的作用机制和结合模式，也是其产生非常强的体内外活性的物质基础。
（3）独特的作用模式：本课题采用结构生物学方法，获得了该类化合物与PARP1和PARP2复合物的晶体结构，阐释该类化合物具有完全不同于已知侯选药物的结合方式。该化合物的结合，不仅抑制了PARP1的酶催化活性，还增强了PARP1与断裂DNA的结合，因而可产生非常强的抗肿瘤活性。
（4）高活性侯选药物YHP-1318：YHP1318在较低剂量下，对三阴乳腺癌活性产生显著的抑制活性 （抑瘤率>90%），强于上市药物奥拉帕尼，这可能与其结合动力学密切相关。YHP1318与PARP1/2结合的驻留时间显著长于奥拉帕尼，提示YHP1318具有较好的成药性。
研发团队：
该项目由bobapp官方下载 药物合成室，药理室和药物代谢研究中心共同协作完成。药物化学负责人徐柏玲研究员，药效学负责人陈晓光研究员，药代动力学研究负责人李燕研究员。