类 别：化学药品2.4类

适 应 症：库欣病

剂 型：片剂

进 度：临床前研究

知识产权：已申请中国专利

转让方式：技术转让或合作开发

研究背景：（立项依据）

库欣病（Cushing‘s disease，CD）是由于皮质醇分泌过多引起的疾病，最常见的病因由垂体促肾上腺皮质激素（Adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）分泌腺瘤所致的皮质醇分泌过多症。库欣病的临床表现是由于皮质醇长期过度分泌引起免疫系统、心血管系统、精神神经系统等多系统损伤和多种并发症，若不及时治疗会对患者的生活质量造成严重的损害，甚至可能危及患者的生命。

库欣病是一种罕见病，发病率大约为百万分之二，目前的一线治疗方式是经鼻蝶窦垂体腺瘤切除手术（Transsphenoidal surgery，TSS），但易于复发。目前已上市的治疗药物有两种，都只能抑制激素分泌，部分缓解症状，而不能抑制肿瘤生长，仅作为手术的辅助用药或需长期服药。

DLR1901是美国FDA批准的药物，目前尚未在国内上市。该药物为小分子药物，物质专利已经过期，没有知识产权障碍，合成路线成熟，生产成本合理。本实验室研究发现，DLR1901具有治疗库欣病的作用目前已经申请了用途专利，物质的晶型专利，具有良好的开发价值。

研究进度：

一、药学研究:

⑴原料药和制剂研究：研究了原料药的晶型状态和稳定性等相关内容，初步探索了制剂的设计和选择，奠定了后续研究的基础。

二、药理毒理研究：

⑴药效药代研究：已经基本完成DLR1901治疗库欣病临床前药效学研究，药物代谢研究，基本达到申请临床研究的要求。

本研究首先通过CCK-8法测定不同浓度的BEXA对AtT-20细胞的增殖抑制率，发现BEXA对AtT-20细胞的增殖有抑制作用。通过酶联免疫吸附法测定药物对AtT-20细胞ACTH分泌的抑制作用，发现BEXA对ACTH均有抑制作用，通过Western Blot法对该结果进行了验证。在体内研究水平，制备了BALB/c小鼠皮下肿瘤模型和BALB/c裸鼠皮下肿瘤模型，并发现BALB/c小鼠模型血浆激素水平变化更加明显，能更加全面地反映药物对激素分泌的抑制和对机体状态的调节作用；而BALB/c裸鼠模型肿瘤生长更快，能更好地体现药物对肿瘤增殖的抑制功能。

给予造模动物BEXA，以替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）作为抑制肿瘤生长的阳性对照药物，给予0.5%CMC-Na作为模型对照，连续给药21天。实验结果表明BEXA能够抑制肿瘤的生长。BEXA能够降低小鼠血浆ACTH和皮质醇水平，并且能减少肿瘤组织存活细胞区域内ACTH的相对表达量。由于激素的异常分泌得到缓解，BEXA对肾上腺、胸腺、脾脏、肝脏和骨骼肌等组织器官均能起到调节和保护作用，从而显著改善动物的机体状态。

⑵毒理研究：该项目安全性评价可以引用已有资料，仅需补充必要少量内容。

三、作用机理研究：

上市药物DLR1901重定位发现治疗库欣病的作用

采用信息学技术、分子对接技术、网络药理学技术和AI技术方法，在靶点研究的基础上，针对库欣病治疗靶点进行了研究，同时对上市药物库进行了筛选，根据多方面信息整合和筛选结果，发现了与库欣病相关的核受体RXRα和其他多种受体，通过虚拟筛选等技术在已上市药物库中发现了DLR1901（Bexarotene，BEXA），并利用人工智能平台反向找靶和基因敲除实验，证实BEXA靶向结合RXRα，抑制小鼠ACTH分泌型垂体腺瘤细胞系AtT-20的细胞增殖，对ACTH的合成与分泌有明显的抑制作用。