类 别：化学药品I类

适 应 症：结直肠癌

剂 型：冻干粉针

进 度：临床前研究

知识产权：已申请中国专利

转让方式：技术转让

研究背景：（立项依据）

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织（WHO）2018年统计报道，结直肠癌是发病率全性别全球第三位、男性第三位和女性第二位常见的恶性肿瘤。2018年全球发病率为19.7/10万人/年。男性结直肠癌发病率例为23.6/10万人/年；女性结直肠癌发病率为16.3/10万人/年。在世界范围内结肠癌2018年发病率占全部癌种的10.2%。在世界范围内，不同地区结直肠癌的发病率和死亡率差异都非常大，这一差异和经济、社会发展水平具有显著的相关性。结直肠癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，是目前最受关注的恶性肿瘤之一。2018年中国结直肠癌发病率为23.7/10万人/年，男性结直肠癌发病率例为28.1/10万人/年；女性结直肠癌发病率为19.4/10万人/年，均超过全球平均水平。2018年中国新发结直肠癌521490例，占全部肿瘤的12.2%。作为全球结直肠癌每年新发病例最多的国家之一，开展积极的肿瘤防治对策，对降低中国结直肠癌的发病率和死亡率具有重要的意义。目前结直肠癌的化疗药物仍以经典细胞毒化疗药物为主例，如奥沙利铂、氟尿嘧啶、卡培他滨等。尽管结直肠癌治疗指南不断优化这些化疗药物的用药方案，依然不能有效避免肿瘤复发以及化疗所造成的巨大毒副作用。晚期结肠癌患者虽然可以尝试应用靶向药物如贝伐珠单抗、阿帕西普（VEGF），雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼（VEGFR），西妥昔单抗，帕尼单抗（EGFR），帕姆单抗、纳武单抗（PD-1/PDL-1），易普利单抗（CTLA-4），威罗非尼（BRAF）等，但临床有效性和敏感性均不尽如人意。

正常的细胞功能高度依赖于通过蛋白质合成和降解之间的动态调节维持的蛋白质组的稳定状态，这一过程称为蛋白质稳态或蛋白质稳态。蛋白质稳态失调是引发包括癌症在内的多种慢性疾病的基本病因之一。自噬是机体中维持蛋白质稳态最为重要的系统之一，本项目组早期研究发现应激蛋白TRIB3在结直肠癌表达增加，且高表达的TRIB3与自噬货车蛋白p62相互作用后可阻断肿瘤细胞自噬功能，导致如 EGFR、c-Myc等大量原癌蛋白无法通过自噬溶酶体途径清除。本项目组研发了阻断P62与TRIB3的相互作用的化合物IMM-H029，该化合物通过打断P62与TRIB3的相互作用，释放具有生物学活性的P62蛋白，进而可携带大量促炎、致癌因子通过自噬溶酶体和泛素蛋白酶体通路降解，起到抗结直肠癌的药效学作用。因此IMM-H029具有开发为新型抗结直肠癌药物的良好潜力。

研究进度：

一、药学研究:

IMM-H029为化学全合成分子， IMM-H029目前合成纯度可达99.8%。

二、药理毒理研究：

1)药效学研究：

①给予IMM-H029处理结肠癌细胞能显著解除P62与TRIB3的相互作用，诱导自噬流活化，促进多种原癌蛋白降解。

②利用人结肠癌细胞系SW620构建裸鼠移植瘤模型，体内研究表明IMM-H029能够显著抑制结直肠癌细胞的生长，有效降低瘤体积。IMM-H029（5mg/kg）每周三次腹腔注射给药抑瘤率可达65%，同时使用5-Fu（20 mg/kg）作为阳性药每周三次腹腔注射给药，抑瘤率为30%。IMM-H029（5mg/kg）每周三次腹腔注射给药显著提高荷瘤小鼠生存率（p < 0.0001），其中对照组小鼠在48天10只小鼠全部死亡（达到仁慈终点），而IMM-H029治疗组在60天时尚有6只小鼠存活。给药过程中未观察到实验动物有明显不良反应。

③利用小鼠结肠癌细胞系MC38构建免疫健全（C57BL/6）小鼠皮下移植瘤模型，体内研究表明IMM-H029能够显著抑制结直肠癌细胞生长，有效降低瘤体积。IMM-H029（5mg/kg）每周三次腹腔注射给药抑瘤率可达75%，同时使用5-Fu（20 mg/kg）作为阳性药每周三次腹腔注射给药，抑瘤率为35%。

2)一般药理：未开展。

3)毒理研究：

上述动物实验给药过程中未观察到实验动物有明显不良反应（生存率实验给药时长60天）。初步急性毒性试验结果显示，小鼠最小致死剂量为70 mg/kg。

4)药物代谢研究：

①经对IMM-H029进行荧光探针标记，证实IMM-H029可以有效进入结肠癌细胞内。

②初步完成IMM-H029经尾静脉注射后的血浆药物代谢动力学研究，需进一步开展组织内药物代谢动力学研究。

三、作用机理研究：

自噬是细胞维持正常蛋白质降解的重要机制，肿瘤细胞中TRIB3表达增加，并与自噬货车蛋白P62相互作用后抑制自噬活性，导致大量原癌蛋白无法清除，进而促进肿瘤发生、发展。IMM-H029通过打断TRIB3和P62相互作用，活化细胞自噬、促进原癌蛋白降解，进而产生抗肿瘤作用。

市场及其环境分析（评价）：

IMM-H029目前已完成对于结直肠癌生长、生存率等评价实验并已申报国内专利。市场预测方面，IMM-H029每周用药两次（每次20 mg，费用400人民币），连续使用三个月，每四个月一疗程，每年3个疗程，全年单一患者使用72次。按照结直肠癌在中国每年新发50万人进行计算，IMM-H029仅针对每年新发病例0.5%的比例进行治疗。IMM-H029结直肠癌适应症年销售额可达约0.75亿人民币。

创新之处：

IMM-H029是通过特异性活化自噬而产生抗肿瘤作用的化学全合成抗肿瘤药物。其作用机制和物质基础均为本项目组首次发现，具有鲜明的创新性。因此IMM-H029有希望成为First in Class的抗肿瘤新药。

研发团队：

花芳教授，北京协和医学院博士，美国密歇根大学访问学者。bobapp官方下载 研究员。主要从事肿瘤分子药理研究，重点关注肿瘤如何将微环境中的代谢信号转变为促进生长“促癌信号”和逃避杀伤的“防御信号”，阐明分子机制、发现新药靶、并开发针对上述靶点的创新药物。近5年针对糖尿病人群肿瘤罹患风险增高，且愈后不佳这一关键临床问题开展系统研究，率先证实代谢应激诱导的TRIB3蛋白是连接代谢紊乱和肿瘤进展的关键“分子桥梁”。确认了以TRIB3为核心的多个关键蛋白相互作用（Protein-protein interaction, PPI）靶点，并自主研发了靶向上述靶点的先导化合物。为阐明代谢紊乱的促肿瘤机制、寻找干预策略提供了理论基础和物质准备。本项目研发团队共计13人，其中5人拥有高级职称，2人拥有中级职称；博士研究生3名、硕士研究生3名。研发团队涵盖药理学专家、分子生物学专家、药物化学专家等。该团队以基础研究为支撑，结合bobapp官方下载 药物研发学科齐备的优势，已开发了多个针对全新分子机制、全新细胞内蛋白-蛋白相互作用靶点的苗头分子或先导化合物，形成了重点突出、可持续推进的创新药物发现体系。