类 别：化学药品1类

适 应 症：急性肾损伤、急性肺损伤

剂 型：片剂

进 度：临床前研究阶段

知识产权：已申请中国化合物专利(201910263113.3)、PCT专利(PCT/CN2020/080517)

转让方式：技术转让

一、研究背景：

色氨酸是八种人体必需氨基酸之一。在人体内95%的色氨酸通过代谢成为犬尿氨酸，且机体通过维持色氨酸与犬尿氨酸的比值来调节免疫活性。最近几年，科学家越来越重视色氨酸-犬尿氨酸代谢通路在介导机体免疫平衡方面的重要作用。吲哚胺2, 3-双加氧酶1 (Indoleamine 2, 3-dioxygenase 1, IDO1) 是催化色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶。研究表明，当机体处于细菌或者病毒感染等炎症情况下，由于细胞因子，如TNF-α, IL-6, IFN-γ的诱导，机体免疫细胞及相关组织细胞中迅速高表达IDO1，高表达的IDO1催化更多的色氨酸代谢成为犬尿氨酸。值得一提的是，临床上常见肾炎病人的色氨酸代谢紊乱，且临床上检测血浆中犬尿氨酸的上升是判断机体炎症的一个标志物，同时持续上升的犬尿氨酸含量通常揭示急性肾损伤患者不良的预后。鉴于此，研发IDO1小分子抑制剂抑制色氨酸代谢为犬尿氨酸，应该具有治疗急性肾损伤和急性肺损伤的作用。

二、研究进度：

1、药学研究

已完成候选物IMM-H018化学合成研究：候选物结构新颖，合成路线简捷，所需原材料易得，整体成本低。已完成候选物IMM-H018理化性质分析及初步稳定研究：该候选物水溶性较差，脂溶性较强；在高温、高湿、光照10天基本稳定。

2、药理毒理研究

(1)初步药效学研究：IMM-H018对于靶点IDO1的酶学抑制活性为IC₅₀= 4×10^-12M，对TDO的抑制活性为IC₅₀= 10.3 μM。化合物IMMH-018可明显缓解LPS诱发的小鼠急性肾损伤的症状，给药组肌酐、尿素氮指标明显好于阳性对照药西维来司钠和血必净组，且具有明显的量效关系。同时化合物IMMH-018也能够明显缓解LPS诱发的小鼠急性肺损伤模型的症状，且治疗组的肺指数及肺泡灌洗液中的蛋白含量明显好于阳性对照药西维来司钠，且具有剂量效应关系。

(2)初步急性毒性研究：IMM-H018在昆明小鼠的初步急性毒性研究，单次口服后观察7天，IMM-H018的1000mg＞ LD₅₀＞500mg，提示IMM-H018具有良好的安全性。IMM-H018小鼠动物实验，连续给药20天，对血液中的白细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞均没有明显影响。

(3)心脏毒性及遗传毒性研究：IMM-H018抑制hERG钾离子通道电流的IC₅₀> 30 µM，Nav1.5钠离子通道电流的IC₅₀= 20.952 µM，Cav1.2钙离子通道电流的IC₅₀> 30 µM，提示其对心脏的安全性较好。IMM-H018在鼠伤寒沙门氏菌诱变性试验结果表明，在5个菌株最高500 μg/皿剂量下，IMM-H018未见致突变作用。

(4)体内初步药代研究：小鼠口服IMM-H018 10 mg/kg和静脉注射 1 mg/kg，生物利用度为56.5%。另外，雌、雄比格犬灌胃给予IMM-H0183 mg/kg的生物利用度分别为117.3%和132.3%。

3、作用机理研究

IMM-H018对分子靶点IDO1的抑制活性非常强，达到10^-12M，且对TDO也有一定的抑制作用。研究表明，IDO1、IDO2、TDO分布于不同的组织， IDO1表达于肾脏、肺、神经系统、免疫系统等，IDO2则表达于肝脏组织。因此，IDO1选择性抑制剂能够靶向特定组织，减少组织中色氨酸代谢为犬尿氨酸的比例，从而抑制炎症的发生。另外，注射LPS会促进细胞因子诱导IDO1表达升高，同时造成急性肾损伤。实验中我们检测到，肾损伤的小鼠中， IMM-H018各给药组小鼠肾组织中IDO1表达明显降低，而不给药组小鼠肾组织中IDO表达较高。由此推测，IMM-H018很可能结合在IDO1，采用分子胶的机制，诱导蛋白酶体大量降解IDO1。这一发现更加增强了IMM-H018在降低组织炎症方面的药理效果。

三、创新性

1、IMM-H018的化学结构新颖，化学结构成药性好，对靶点IDO1的抑制活性非常强。

2、在LPS诱发的小鼠急性肾损伤和急性肺损伤模型，IMM-H018均能够明显改善炎症症状，降低肾功能损伤指标BUN、肺损伤动物肺水肿的程度。

3、研究发现在急性肾损伤中，IMM-H018通过类似分子胶的降解机制来抑制肾脏组织中IDO1的表达量升高。

四、市场及其环境分析

急性肾损伤(AKI)是临床常见的急危重症，具有很高的死亡风险和进展至慢性肾脏病的风险，而急性肺损伤也称为急性呼吸窘迫症(ARDS)的发病率及病死率均较高，是细菌和病毒感染等所引发的重大问题，也是ICU危重病人治疗所面临的巨大挑战。目前我国在急性肾损伤、急性肺损伤治疗的医疗支出巨大，已经成为巨大的社会负担。尤其值得一提的是，无论是急性肾损伤还是急性肺损伤，目前临床上均处于无药可用的状态。一旦研发成功，将造福广大患者，同时亦会取得巨大的经济效益和社会效益。IMM-H018也会成为我国具有自主知识产权的first-in-class的创新药。