类 别：化学药品1类
适应症：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，银屑病，多发性硬化症，强直性脊柱炎等自身免疫性疾病
剂 型：片剂
进 度：临床前研究
知识产权:已经申请中国及PCT专利
转让方式：合作或转让
研究背景：（立项依据）
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病，包括系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化症，溃疡性结肠炎，银屑病，强直性脊柱炎，斑秃等等。自身免疫性疾病病因复杂、机制不清，目前现有药物还不能完全根除或治愈此类疾病。大约5000万美国人（占人口的20%）患有自身免疫性疾病，其中约75%（约3000万人）是女性。自身免疫病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病，类风湿性关节炎是最重要的一类自身免疫性疾病。
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。非甾体抗炎药是一大类用于治疗RA的药物，具有悠久的历史，但其存在无法克服的副作用，目前临床治疗一线药物为甲氨蝶呤。生物单抗类药物在自身免疫性疾病的治疗中显示出了明确的疗效，但也存在价格昂贵、感染等副作用、以及免疫原性问题。近年，随着小分子抑制剂托法替尼的上市，一个新的治疗自身免疫性疾病的新靶点--非受体酪氨酸激酶（JAKs）被确认， JAKs激酶有4个亚型，JAK1/JAK2/JAK3/Tyk2，主要通过JAK-STAT信号通路发挥作用，体内50多种细胞因子通过该通路调控机体的免疫应答、造血系统和炎症反应。目前已上市的治疗自身免疫性疾病的JAKs小分子抑制剂多为非选择性，包括托法替尼（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、佩非替尼（Peficitinib），这些小分子JAK抑制剂（Jakinib）抗类风湿性关节炎的药效作用明确，已经成为了临床治疗RA等自身免疫性疾病的重要药物，托法替尼2019年全球市场销售额达22.43亿美元。虽然此类药物作用非常明显，但由于体内50多种细胞因子通过JAK-STAT信号通路发挥重要的生理作用，所以非选择性的抑制势必会造成一些副作用发生，如感染、贫血等，临床应用中也确实出现了此类副作用。所以，选择性的Jakinib成为了新一代药物研发的方向，2019年8月FDA批准了第一个选择性的JAK1抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib），其在激酶水平抑制JAK1的IC50为45nM，而抑制JAK2的IC50为109nM。可以看出，目前已上市选择性JAK抑制剂的选择性并不是很理想。所以，靶向JAKs的活性好、高选择性的小分子抑制剂依然是此类药物研发的热点和方向。
IMM-H024是结构新颖、选择性高、抑制JAK3激酶活性好、抗类风湿性关节炎疗效显著的新一代的JAK小分子抑制剂。
研究进度：
一、药学研究:
1.化学合成： 合成工艺稳定，适合放大，已完成100克级小试放大研究。
2.质量控制：质量可控，纯度98%以上。
3.剂型：初步确定为片剂、胶囊（根据适应症）
4.规格：未定
二、药理毒理研究：
1.药效学研究：
IMM-H024选择性靶向非受体酪氨酸激酶JAK3，抑制JAK3的IC50达0.14nM；选择性分别是JAK1、JAK2、Tyk2等其他亚型的3200倍、4350倍、6850倍，具有非常高的选择性。体内基于DBA/1小鼠的CIA 模型治疗（3mg/mg，p.o.）2周即显示出明确的治疗效果，效果明显优于已上市同类非选择性药托法替尼和一线用药甲氨蝶呤。
2.作用机理研究：
IMM-H024选择性作用于JAK3可以抑制IL-2、IL-15等共享γc受体亚单位的炎性因子所诱发的JAK-STAT信号通路下游STAT5的磷酸化，以及后续的二聚化和转位入核，从而抑制了调控炎性反应的基金转录。同时研究发现IMM-H024作用于JAK-STAT信号通路后，调控CD4+ T细胞的分化，抑制Th向Th1和Th17细胞分化，从而发挥抗炎作用。
3.一般药理：
暂未进行。
4.毒理研究：
（1）急性毒性：小鼠单次给药的急毒试验显示LD50> 2g/kg；
（2）Mini-Ams：直接诱变剂MMC（0.2 g/皿，TA102）、NaN3（0.3 g/皿，TA100）和间接诱变剂2-AF(12.0 g/皿，TA100、TA102)在相应试验条件下，诱发菌株产生的回复突变菌落数均超过溶剂对照组的2倍以上，表明所用实验系统可靠。而IMM-H024在TA100、TA102菌株均未表现出致突变作用，结果为阴性；
（3）hERG钾通道
化合物IMM-H024抑制hERG钾电流作用的IC50> 30 μM，引起长QT综合症的可能性较小。
（4）亚急毒
大鼠口服灌胃给予IMM-H024进行4周的亚急毒试验，剂量分别为20 mg/kg、60 mg/kg、180 mg/kg，检测一般药理，脏器病理，血常规，肝、肾及血脂生化指标，结果显示给药剂量下，大鼠试验期间活动、毛发、体重、进食及饮水与对照组无异常；药物对各项血细胞均没有影响；药物对肝、肾及血脂指标均没有影响。
市场及其环境分析（评价）：
全球范围中，自身免疫性疾病是一个很大的市场，仅计算个别自免病药物，原研药物市场规模在550亿美元体量。从2019年全球药物销售额来看，前100名中有25种抗自身免疫性疾病药物，主要针对类风湿关节炎、银屑病、多发性硬化等自身免疫病，以及哮喘等2型炎症，目前自身免疫性疾病已经成为了继肿瘤和糖尿病之后的第三大药物市场病种。其中修美乐以191. 96亿美元的销售额超越多种肿瘤明星药物，雄踞2019全球药物销售榜之首。综合创新药和生物类似药的市场、临床数据，不难知道，修美乐为代表的TNF-α单抗类药物的销售额已经到达峰值，未来5 – 10年，此领域内的超级重磅炸弹的市场将会逐步让位于生物类似药或新一代突破性药物，新一代突破性药物的代表便是IL-17可善挺(司库奇尤单抗)，IL-23单抗Tremfya(guselkumab)。但是近期的一项III期临床结果显示，非选择性JAK抑制剂巴瑞克替尼单用头对头打败了TNF-α单抗（修美乐），所以JAK小分子抑制剂将是RA等自免病医药市场的重要驱动力，而新一代的选择性JAKs抑制剂的市场会更加广阔、可期。
智研咨询发布的《2020-2026年中国生物药物行业市场现状调研及市场发展前景报告》数据显示，从2009年至2019年，治疗自身免疫性疾病的药物在2019年度TOP100中占比由8%提升至27%，TOP100中免疫疾病药物销售额总和从90.09亿美元增加到894.85亿美元。临床需求方面，免疫疾病的发病率随着时间而增加，同时检测技术的进步和对疾病认识的深入使更多患者能够确诊。所以，治疗自身免疫性疾病的药物具有非常大的空间和潜力，JAKs小分子抑制剂作为靶点明确、机制清楚、疗效肯定的新型抗自身免疫性疾病的治疗药物，市场前景逐渐显现出来，EvaluatePharma发布的《展望2022年全球处方药物市场》报告，类风湿关节炎（RA）药物的全球市场规模将从2015年的488亿美元增长到2022年的545亿美元，从而成为仅次于抗肿瘤药物和糖尿病药物的全球第三大药物市场。
首先，从市场需求来看，非选择性JAKs抑制剂托法替尼2019年全球销售达17.74亿美元，可见抗自身免疫性疾病药物的市场需求巨大。
目前的抗自身免疫性疾病药物主要包括非甾体抗炎及及疾病修饰药、生物药、以及JAKs抑制剂。非甾体抗炎药无法克服的副作用众所周知；生物单抗类药物作用明确，除了价格昂贵，最重要的是存在免疫原性问题。而已上市的JAKs小分子抑制剂都是第一代的非选择性药物，存在非选择性造成的副作用问题。所以，亟需新的抗自身免疫性疾病的药物克服和解决上述问题。
已上市的非选择性的、第一代的JAKs抑制剂药效明确，但存在非选择性抑制JAKs其他亚型的生理作用而造成的副作用问题。所以，第二代的、选择性更强的JAKs抑制剂成为了各大制药公司研发的热点和重点，目前，还没有选择性JAK3的小分子抑制剂上市，我们研发的选择性JAK3抑制剂研究紧跟国际前沿，具备时效性。
总之，IMM-H024作为选择性JAK3小分子抑制剂在分子、细胞、整体水平均具有非常好的抗炎、抗自身免疫性疾病的药理作用，属于第二代的JAKs选择性抑制剂，具有非常广阔的市场潜力，因为靶点的成药性肯定，所以失败几率非常低。从市场需求、药物前景、成功率和时效性等方面来看，JAK3选择性小分子抑制剂具有非常好的研发潜力。
创新性与特色：
1.结构新颖：IMM-H024是结构新颖、活性明确、共价结合于JAK3氨基酸序列Cys909位的新一代选择性JAK3小分子抑制剂；
2.靶点明确：选择性抑制JAK3激酶亚型，且具有非常强的抑制JAK3激酶活性作用，抑制激酶活性的IC50=0.14 nM，明显优于已上市Jakinibs的抑制活性；
3.机制清楚：选择性靶向作用于JAK3后抑制JAK3-STAT5信号通路发挥抗炎作用；
4.选择性高：具有非常高的选择性，其对JAK3的抑制强度是其他亚型JAK1/JAK2/Tyk2的3200倍以上；
5.安全性好：毒性低，小鼠口服的LD50大于2g/kg，无致突变及心脏毒性，亚急毒显示对一般药理、血常规、肝肾功能均无毒性作用；
6.疗效明确：抗类风湿性关节炎疗效明确，效果明显优于已上市同靶点药物非选择性的JAKs抑制剂托法替尼、巴瑞克替尼以及RA临床治疗一线用药甲氨蝶呤。