类 别：中药1.3类

适 应 症：免疫性肾病 肾功能不全

剂 型：片剂

进 度：临床前研究

知识产权: 已申请中国专利

转让方式： 技术转让

研究背景：（立项依据）

慢性肾脏病及其引起的终末期肾病的发病率在全球范围呈快速增长趋势，成为世界范围的重要医疗和公共卫生问题。慢性肾脏病如不能在早期进行有效干预与治疗，最终都将发展成终末期肾病。终末期肾病患者将承受巨大的痛苦，他们需要维持透析甚至肾移植治疗，给家庭和社会带来沉重的经济负担，因此，开发新型的治疗慢性肾功能不全药物是慢性肾脏病治疗领域的重要课题。本研究是通过药学和药理学等多学科合作对圆锥绣球提取物作为一个具有肾功能不全治疗作用且毒性低、具有较明确作用机理的天然药物新药进行临床前开发研究。本项目旨在开发出具有良好治疗作用的治疗肾功能不全药物。

研究进度：

一、药学研究:

开展并完成了药材资源评估；有效部位原料药及制剂工艺路线的确定及工艺参数的确定；有效部位微量化学成分的研究；制订药材、原料药及制剂的质量标准；完成连续三批原料药中试放大试验研究；完成三批中试规模圆锥绣球总香豆素苷片的制备；完成原料药及制剂影响因素、加速试验及长期稳定性试验等研究。

二、药理毒理研究：

药理学研究：进一步明确和研究候选药物的靶点；在分子和细胞水平评价圆锥绣球总香豆素苷的抗慢性肾功能不全的作用机制；

药效学研究：建立系统的急、慢性动物模型，完成评价圆锥绣球总香豆素苷的药效学作用的试验研究；

药物代谢动力学研究：研究圆锥绣球总香豆素苷在大鼠灌胃后的体内吸收、代谢、分布、排泄指标，以及进行药物的体外代谢研究；

安全性评价研究：已委托国家食药局认可的GLP实验室完成所有的安全性评价内容的研究。

作用机理研究：

可能与抑制补体C3的产生与补体替代途径激活相关，同时抑制IL10-B淋巴细胞-IgG轴，减轻免疫复合物在肾小球基底膜沉着有关。另外通过激动AMPK从而调节脂代谢，减轻肾脏炎症与纤维化。提示其作用机制与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB类）药物不同。

市场及其环境分析（评价）：

2017年，全球有6.975亿慢性肾脏病（CKD）患者占全球人口的9.1%。我国有1.323亿患者，成为全球CKD患者最多的国家。据国际肾脏病协会统计，慢性肾衰竭的自然人群年发病率为198/100万人口，我国确切发病率约为100/100万人口。在全美，有近537000人接受肾透析或肾移植，花在该病上的政府医疗保险费用是181亿美元。我国在该病上的财政支出也相当高。由于肾移植受到脏器资源和经济等问题的限制，有幸进行肾移植手术的人很少，约仅有2~5%。透析治疗虽然可以达到替代肾脏的目的，但依赖透析机器和医疗条件，且仍然存在着心血管病发率高、顺应性差和经济负担重等问题，在我国的应用十分有限。由此可见，无论国际或国内均有多于透析病人数倍的早期慢性肾衰竭患者迫切需要能够延缓及阻止肾功能不全继续恶化的有效药物。目前人群中新增患者比例约为每年85/100万人口，在近10年内此数字可能还将大大增多。因此，肾功能不全治疗药物的市场容量和市场潜力都很大，需要开发新型的治疗慢性肾功能不全药物。植物药一般具有毒副作用小、作用广、价格便宜的优点，更适合我国人民的消费水平。如果圆锥绣球总香豆素苷片的成功上市，将能够减轻病人痛苦，延缓疾病的进展，还会带动企业发展，解决就业问题，产生积极地社会效益和经济效益。

创新之处：

（1）具有自主知识产权；

（2）对大鼠免疫性肾损伤的保护作用优于阳性药霉酚酸酯；

（3）作用机制可能与抑制补体激活与IgG抗体产生相关，同时调节失调的肠道菌群，提示其作用机制与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB类）药物不同，具有新颖性；

（4）口服吸收好，药代特征明确。

（5）毒理学及安全性评价结果显示安全性好；

（6）原料资源丰富、制备工艺简单、适合工业化生产、成本低。

研发团队：本项目由张东明研究员带领的药物化学团队完成药学部分研究，药理学相关研究由陈晓光/张森研究员课题组完成，药代动力学部分由李燕研究员课题组完成，药剂学相关试验由郑稳生研究员课题组完成。

课题负责人简介：张东明，研究员，博士生导师，中国药学会中药与天然药物专业委员会委员，国家食品药品监督管理局保健食品评审专家。主持承担1项国家支撑计划项目，6项自然科学基金项目，1项国家自然科学基金重点项目，1项国家中医药管理局项目和1项福建省科技厅重大专项课题。在国内外学术期刊上发表了100多篇论文，其中SCI收载论文60多篇，申请专利20余项，其中12项已获授权。获得1项国家科学技术进步奖二等奖（2014年），1项北京市科学技术奖一等奖（2013年）。