类别：化学药品I类
适应症：急性缺血性脑卒中
剂型：冻干粉剂
进度：临床前研究
知识产权:已申请中国及国际专利
转让方式：技术转让或合作开发
研究背景：
缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的重大疾病之一，具有高发病率，高死亡率和高致残率的特点，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。脑卒中也是导致我国居民死亡的首位原因，现有的治疗药物存在治疗时间窗短，易引发出血等风险，难以满足临床治疗需求。
趋化素样因子1（chemokine like factor 1, CKLF1）是我国科学家发现的趋化因子，CKLF1在健康成年脑组织中无表达，但在缺血性脑卒中后特异性表达升高，抑制CKLF1可显著缩小缺血再灌注引发梗死体积，减轻脑水肿，降低死亡率，是理想的抗脑缺血药物靶点。通过我们自主构建CKLF1药物筛选体系，发现IMM-H004柠檬酸盐（香豆素类衍生物）可抑制CKLF1与其受体的结合，具有治疗缺血性脑卒中的功效。IMM-H004柠檬酸盐属于新结构、新机制的创新型药物候选物（已获专利授权）。
众所周知，炎症反应是急性脑卒中重要的病理变化之一，目前针对炎症反应开发的药物种类包括抗炎症因子抗体，抗黏附分子抗体，抗炎性细胞治疗等，均着眼于抑制炎症反应本身，而IMM-H004柠檬酸盐是作用于炎性细胞侵袭和激活阶段，通过抑制CKLF1介导的免疫细胞侵袭，达到减少病变脑区免疫细胞数量，减轻炎症反应的功效，进而改善缺血引发的严重的神经病变。目前本化合物已完成成药性评价，为其成功开发为抗缺血性脑卒中药物奠定了坚实的理论基础。
研究进度：
一、药学研究:
1化学合成：已完成，可进行中试放大生产。
2质量控制：已完成。
3剂型：冻干粉剂
4规格：100mg。
二、药理毒理研究：
1药效学研究：IMM-H004柠檬酸具有良好的改善缺血性脑损伤的功效，其治疗时间窗为发病后0-9小时，并且在2.5mg/kg, 5.0mg/kg和10.0mg/kg剂量时，具有显著的量效关系，疗效优于依达拉奉。
2一般药理：IMM-H004柠檬酸盐对运动系统、神经系统以及心血管系统无显著影响。
3毒理研究：IMM-H004柠檬酸盐的LD50为117.0mg/kg，未观察到毒性反应体征剂量为80mg/kg。单次及多次尾静脉注射IMM-H004 55 mg/kg时，可引起肝脏的脂肪变，停药后肝脏病理学改变及功能可恢复。
4药代：IMM-H004柠檬酸盐具有良好的药代动力学参数，其血中半衰期较短，主要经粪尿排泄，在全血、血浆及肝微粒体中保持稳定。
作用机理研究：
IMM-H004柠檬酸盐是CKLF1抑制剂。CKLF1是我国科学家发现理想的抗脑缺血药物治疗靶点，表现为：1. CKLF1参与神经发育过程，但在成年脑中无表达；2.缺血性脑损伤中，CKLF1表达呈现时间特异性和脑区特异性（半暗带和免疫调控中枢）,而与其它神经病理学改变无关；3.抑制CKLF1活性可显著缩小梗死体积，减轻水肿程度，提高神经行为学能力。基于此，我们构建了基于CKLF1为靶点的药物筛选体系，发现IMM-H004柠檬酸盐可抑制CKLF1与其受体的结合（已获专利授权），发挥抗脑卒中功效。
市场及其环境分析（评价）：
缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的重大疾病之一，具有高发病率，高致死率，高致残率的特点，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。脑卒中是造成我国居民死亡的首位原因。开发安全有效的抗卒中药物缓解该病给社会以及患者、家庭带来的经济负担及身心痛苦具有重大意义。
抗脑卒中市场呈现良好的发展态势。国际市场中，抗脑卒中药物稳健发展。BCC统计显示，2013年，脑卒中的市场份额为192亿美元，至2014年，增至202亿美元，在2014-2019年，预估会以7%的速度增长，达到283亿美元。中国抗脑卒中市场呈现井喷之势，2014年，我国抗卒中治疗市场为138.3亿人民币，增长率为19.29%；2015年的增长率将超过21.85%。IMM-H004柠檬酸盐作为新一代的抗缺血性脑卒中药物，具有现有药物无法比拟的优势，预期可产生重大经济效益。
创新之处：
与现有治疗缺血性脑卒中药物，IMM-H004柠檬酸盐具有显著优势，表现为：1.rtPA为目前FDA批准的用于急性脑卒中的药物，但具有治疗时间窗短，易引发出血转化的风险。与rtPA相比，IMM-H004柠檬酸盐治疗时间窗长，无引发出血风险，并且可降低rtPA引发出血转化的风险；2.依达拉奉为自由基清除剂，被广泛用于脑卒中的治疗。IMM-H004柠檬酸盐具有清除自由基的功效，其清除羟自由基效率与依达拉奉相似。体内药效学评价显示，在同等剂量下，IMM-H004柠檬酸盐治疗缺血性脑卒中效果优于依达拉奉；3.丁苯酞是临床常用抗脑卒中药物，但其神经保护机制至今尚未完全阐明，IMM-H004柠檬酸盐作为CKLF1拮抗剂，作用靶标明确，药效特点突出，在作用机制解析及药效特点分析中具有显著优势。4. IMM-H004柠檬酸盐作用于炎性细胞的侵袭和浸润阶段，通过阻断炎性细胞的浸润达到缓解炎症反应的效果，而现有的抗炎药物，如炎症因子抗体，抗黏附分子抗体，抗炎性细胞治疗等，均通过抑制炎症反应来缓解损伤，两者合用预期可取得协同增效的治疗效果。