类 别：中药1.2类

适 应 症：COPD炎症

剂 型：片剂、胶囊

进 度：临床前研究

知识产权:已申请物质与功能专利

转让方式：合作开发或技术转让

研究背景：（立项依据）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床上常见的慢性呼吸系统疾患，具有高致残率、高致死率的特点，已成为仅次于冠心病、脑血管疾病、急性呼吸系统感染的第四位死亡原因。调查研究显示，当前全球40岁以上人群中COPD发病率约为9-10%，美国成年人平均发病率为6.2%，而我国平均发病率为8.2％，40岁及以上人群COPD患病率达14.1%。而且，受日益严重的大气环境污染（尤其是PM2.5）、吸烟以及人口老龄化等因素的影响，COPD的发病率仍在逐年升高。由于COPD患病率高且为慢性病程，患者频繁因急性加重就诊、住院，需要长期接受辅助供氧和药物治疗，占用大量医疗资源，给社会和家庭造成沉重的负担。

目前，国际上常见的COPD治疗药物有34种，中国医药工业信息中心的中国新药研发监测数据库（CPM）显示国内获批上市的COPD治疗药物仅有23种，主要包括以下几类：（1）支气管扩张剂，缓解COPD症状；（2）皮质激素，改善症状；（3）白三烯拮抗剂，抑制中性粒细胞趋化和聚集；（4）磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，降低中性粒细胞趋化、黏附、激活和脱颗粒；（5）抗氧化剂，抑制吸烟使氧化应激增强导致的分子氧化和组织损伤。临床用药主要包括抗炎症类糖皮质激素和控制气道狭窄的两大类药物。然而，尽管目前多种药物已在临床使用或者正在进行临床试验研究中，但治疗COPD的临床疗效仍十分有限，且存在较为严重副作用及不良反应等问题，β受体激动剂随着用药剂量增加可导至心律失常和低血钾、吸入糖皮质激素（ICS）增加患者肺炎发生风险、PDE抑制剂导致胃肠道和神经系统不良反应等。因此，研究开发新的COPD 治疗药物具有极大的经济及社会意义，对COPD免疫炎症的有效治疗是当前国内外药物研发领域的重点和热点。

近年来，传统中药在慢性复杂性疾病的治疗中已突显其优势，以其毒副作用小、良好的治疗效果已逐渐的被世界医学界所认可和应用。紫苏叶为我国传统清热解毒中药，其应用历史悠久，广泛应用于急慢性支气管炎、胃炎、肾炎、体表化脓性炎症等炎症性疾病的临床治疗。现代药理研究表明，紫苏叶提取物对大鼠、小鼠的急、慢性炎症，局部组织和全身炎症有良好的缓解作用。当前，虽然紫苏叶单独应用于COPD的临床治疗及实验研究鲜有报道，但是，其已较多的应用于COPD临床治疗的方剂当中。前期，我们基于报道的临床经验方、中成药以及经典名方，采用中药网络药理学分析方法，筛选获得紫苏叶为开发研究对象。据此，采用现代药理学方法，采用不同提取分离的提取物中优化并筛选获得具有显著治疗COPD炎症的有效部位IMM-Z005。该有效部位是一种潜在的COPD慢性炎症治疗药物，拥有物质及功能的自主知识产权，具有很好的开发前景。

当前临床用于COPD治疗的中成药主要为具有免疫调节、祛痰平喘的中成药金水宝胶囊和百令胶囊等。市场上尚无针对COPD炎症为适应症的中成药，尤其是尚未见中药有效部位的创新药。本产品来源于紫苏叶未见报道的有效部位，已申请物质与功能专利。该有效部位良好的药效尤其是抗炎、抗氧化作用使其不但减轻还可延缓阻滞氧化应激炎症诱导的COPD进展，而且在单次最大给药剂量下未发现毒性反应，具备开发成为我国原创中药1.2类抗COPD新药的潜能，且具有良好的市场前景。

研究进度：

一、药学研究:

1） 有效部位的制备：团队于于紫苏叶中发现具有显著抗COPD活性的有效部位IMM-Z005，而且，该有效部位新颖，已申请专利。并已初步实现有效部位的分离纯化工艺，初步实现了实验室小试生产工艺。

2） 质量控制：初步明确有效部位的主要成分群鉴定，其成分群化合物的鉴定等正研究当中。

3） 剂型： 初步研究确定拟开发剂型口服为片剂或胶囊。

4） 规格： 暂未定。

二、药理毒理研究：

1） 药效学研究：

基于体内、外COPD炎症模型，对IMM-Z005抗COPD作用进行了评价。研究结果显示，IMM-Z005体内能显著减少COPD小鼠肺部炎症细胞的浸润、改善肺组织的炎性病理学变化，显著减少COPD小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞的数目和炎症因子的水平；体外显著抑制LPS体外诱导的细胞炎症反应。研究结果有力的证明了IMM-Z005具有显著抑制COPD肺部炎症的药效学作用。

2） 一般药理：暂末进行。

3） 毒理研究：初步小鼠灌胃急性毒性实验未见显著毒性反应。采用小鼠单日最大剂量灌胃给药92g/kg，观察14天，未见毒性反应。14天观察期内未见动物死亡，主要脏器组织病理学检测未见异常改变。

作用机理研究：

Syk对机体免疫反应和炎症反应过程，对过敏性疾病、某些癌症和感染疾病的发病有重要意义。我们前期研究表明Syk在COPD的发病过程中发挥着重要作用。前期研究发现，前期研究结果显示，IMM-Z005抗COPD作用与其对syk的抑制密切相关。而且，我们建立的syk蛋白-免疫磁珠-成分的快速发现方法，对IMM-Z005中的药效成分进行筛选，研究结果显示，IMM-Z005抗气道炎症作用与其对syk的多成分共同靶向抑制密切相关。

市场及其环境分析（评价）：

1）市场定位：本项目定位于-中药1.2类新药，面向人群为COPD患者。

2）市场前景：COPD发病率国内近1亿患者，其中重度以上占比30%。2007年全国流行病学调查显示，我国40岁及以上人群COPD患病率为8.2%。在2016年欧洲呼吸学会年会（ERS）上王辰等报告显示，我国40岁及以上人群COPD患病率达14.1%，20岁以上则达8%。现阶段我国COPD 死亡率仍有逐年上升趋势。

据国内样本医院数据统计，2005年样本医院哮喘及COPD用药销售额为2.4亿元，2016年样本医院销售额高达25.9亿元（同比增长13.4%），整体市场增长11倍，年复合增长率为24.3%，远高于行业整体水平。当前，国内哮喘及COPD发病率居高不下，这一领域药物市场被认为是未来最具发展潜力的市场之一。

目前，COPD治疗以支气管扩张剂，根据不同级别选择长效或短效、单剂或联合。国内首选ICS联合支扩剂，而国外以支扩剂单剂或联合为主。但是，β受体激动剂等支气管扩张剂不良反应与副作用随着用药剂量增加而增多，而ICS治疗与患者发生肺炎的风险增高相关，且存在较严重的耐受性。

当前市场上尚未见针对COPD炎症为适应症的中成药，中医临床治疗COPD主要是依据患者临床证候用药，主要针对风寒束肺、风热犯肺、痰湿蕴肺、水气凌心、肺脾两虚、肺肾两虚、痰热壅肺等症组方治疗。

本项目为中药有效部位新药的开发，与皮质激素类抗炎药比较，在具有良好的药效的基础上，且最大给药剂量下未发现毒副作用，是一类新型的具有良好治疗与市场前景的抗COPD药物。

创新之处：

1）当前市场上尚无针对COPD炎症的中成药，尤其是中药1.2类创新药。紫苏叶为药食两用中药，广泛应用于急慢性支气管炎、胃炎、肾炎等炎症性疾病的临床治疗。本产品来源于紫苏叶未报道的有效部位，具有良好的药效作用，可显著减轻并延缓阻滞氧化应激性炎症诱导的COPD的进展，而且，生产成本较低。本品已申请物质和功能专利。

2）IMM-Z005以COPD炎症为临床适应症，且发现其潜在机制多成分共同靶向抑制Syk密切相关，有望成为第一个多成分共同调节该靶点的COPD治疗中成药。

研发团队：

课题负责人简介：

侯琦，女，博士，研究员，博士生导师。现就职于bobapp官方下载 药理室，任抗炎免疫课题组组长。项目负责人的抗炎免疫课题组从事抗炎免疫相关药理学研究20多年，具备了丰富的基础条件和技术实力，在COPD炎症发病机制及其药物发现研究方面积累了丰富的经验。近年来承担或参与国家自然科学基金面上项目等众多项科研项目，在Apoptosis，JBC、JLR等期刊上发表研究论文20多篇，申请专利10多项，并获得科技奖励2项。

药理毒理负责人简介：

林明宝，男，博士，副研究员，硕士生导师。现就职于bobapp官方下载 药理室，从事呼吸、自身免疫性等疾病炎症与免疫药理学及其创新药物研究。曾就职于江西省中医药研究院及江西中西医结合医院，任助研、副研究员及医院检验科主任。作为项目负责人承担国家自然科学基金面上项目2项、北京市自然科学基金面上项目1项、协和青年基金1项以及国家重点实验室开放项目2项；参与国家自然科学基金、医科院创新工程以及十三五重大专项等项目多项。负责完成中药六类、八类等新药开发品种12个。以第一或通迅作者发表论文20余篇，其中SCI论文11篇；申请发明专利18项，授权2项。

药学负责人简介：

姚春所，男，博士，研究员，硕士生导师，国家农业部第七届兽药评审专家。主要从事具有药用价值的活性低聚茋类化合物的合成、结构改造及活性评价研究，尤其是抗慢性阻塞性肺疾病及再生障碍性贫血活性化合物的研究，主要致力于开发利用具有药用价值的活性化合物，寻找和发现新型结构的药物候选物。参与了新型抗癌光敏剂华卟啉钠的研究开发，先后主持或参与国家自然科学基金青年基金，国家自然科学基金重点项目，卫生部公益性行业基金，国家科技部十二五、十三五科技重大专项等项目的研究。曾获北京市科学技术奖二等奖，中华医学科技奖三等奖，第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会优秀论文二等奖。迄今发表论文48篇（SCI论文34篇），申请专利25项，参与编写专著4部。

吉腾飞，男，博士，研究员，博士生研究生导师，担任工信部中小企业发展中心评审专家；教育部博士基金评审专家。研究方向为常用传统中药的药效物质基础研究和基于活性天然产物的新药研究开发。研究领域以中药临床用药基础，结合传统功效，与药理学科合作，以药理活性为导向，采用分离纯化新技术，明确其药效物质基础，进而开发具有抗炎症相关疾病、代谢性疾病和抗肿瘤的创新药物。主持和参加国家自然科学基金、中央科研公益基金重点与团队课题、国家创新药物研究开发综合性大平台、新疆科技支撑计划项目、“重大新药创制”科技重大专项和中药新药发现与评价技术平台和中药标准物质研制和开发的技术平台建设等项目。已发表论文60余篇（SCI论文40余篇），申请专利20余项。