类 别：化学药品1类
适 应 症：2型糖尿病，高脂血症（高胆固醇血症）
剂 型：片剂
进 度：临床前研究
知识产权: 已申请中国专利
转让方式：技术转让
研究背景：（立项依据）
中国是世界上2型糖尿病患病人数最多的国家，患病率12.8%，糖尿病前期，即糖耐量受损（impaired glucose tolerance）患病率高达35.2%。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的两个基本病因，但目前没有任何一类糖尿病治疗药物可以通过同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷而有效地治疗糖尿病。
糖尿病是以糖脂代谢异常为主要表现的代谢综合征，除高血糖外，常合并肥胖、高血脂和脂肪肝。如果长期的代谢异常得不到良好控制，糖尿病患者合并发生心血管病变、肾病、视网膜病变和神经病变，严重影响患者的生存期和生活质量。另一方面，由于高脂饮食模式的能量摄入和久坐少动的现代生活方式，越来越多的人罹患高血脂和非酒精性脂肪肝，其作为糖尿病和心血管病的高风险因素，也迫切需要有效的药物干预。
回顾现有的糖尿病药物和降脂类药物，有效性和安全性是不得不左右权衡和难以兼顾的两大难题。临床上具有良好疗效的胰岛素增敏剂，如罗格列酮，由于增加体重、水钠潴留和心血管事件风险等副作用担忧限制了其认为临床应用。而促胰岛素分泌剂，磺酰脲类药物有引起低血糖反应以及增加胰岛细胞负荷而容易继发性失效的问题；GLP-1受体激动剂类多肽类药物价格昂贵且需要注射给药，不适合广泛糖尿病人群的长期用药。综上种种，具有胰岛素增敏和促胰岛素释放双重作用的新靶点小分子化合物是极具开发前景的抗糖尿病药物。 更值得指出的是，兼具降血糖和调血脂的活性化合物，无疑对糖尿病合并脂代谢紊乱，或者未达到高血糖但出现胰岛素抵抗（糖尿病前期）、单纯脂代谢紊乱和脂肪肝的患者均具有治疗作用，并对糖尿病并发症有预防作用，从糖尿病、糖尿病前期、高血脂、非酒精性脂肪肝的庞大的患病人数考虑，此类药物的应用范围将非常广泛。
脂肪酸受体1 (free fatty acid receptor 1, FFAR1), 也称为G蛋白偶联受体40 (G-protein coupled receptor 40, GPR40), 调节胰岛素的分泌，其促胰岛素分泌作用具有高葡萄糖水平依赖性，可避免发生低血糖反应，是一个新的抗糖尿病靶点，目前还没有针对该靶点的药物上市。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）在调节机体糖脂代谢稳态上发挥着重要作用，以罗格列酮和吡格列酮为代表的PPARγ激动剂，是唯一一类临床疗效被认可的胰岛素增敏剂，但其副作用也很突出，被报道的有体重增加、水钠潴留、骨质疏松、肿瘤及心血管风险等，直接影响该类药物的临床使用。为最大程度地保留胰岛素增敏作用而减少副作用，选择性PPARγ调节剂 (selective PPARγ modulators, SPPARMs) 被学术界提出和研发，并成为各大医药企业和科研机构竞相追逐的目标，但研发具有较大困难，所以目前尚没有SPPARMs成功通过临床实验。
综上所述，需要权衡药物的有效性和安全性问题是新药研发面临的最大困难，尤其是糖尿病、高血脂和非酒精性脂肪肝三类慢病涉及糖和脂代谢紊乱，病因复杂而相互关联影响，单一作用的化合物可能达不到良好的治疗效果，而且慢病的长期用药更需要考虑药物副作用问题，因此，多靶点药物可通过多种途径的调节作用，即有效，又安全，无疑是慢病用药的首选。
前期研究发现YR5-36A是FFAR1/PPARγ双靶点激动剂。其可独立地激活FFAR1和PPARγ，在不同的靶细胞和组织分别调节膜受体FFAR1和核受体PPARγ介导的细胞内信号通路和生物学效应。 有望成为多靶点降血糖及改善脂代谢紊乱创新药物。
研究进度：
一、药学研究:
1化学合成：已建立YR5-36A的合成方法，并完成了合成工艺的优化。采用汇聚式合成策略。目前，已完成20多个批次样品制备，实验室储备样品1kg。
2质量控制：已建立YR5-36A含量测定及有关物质检测方法，全部批次样品纯度大于98%，晶型一致。此外，YR5-36A以盐酸盐形式存在，高温（60℃），高湿（92.5%RH），光照（5000lux）条件下放置10天稳定。
3剂型：片剂。
4规格：初步确定两种规格，25mg和50mg。
二、药理毒理研究：
1药效学研究：YR5-36A是FFAR1/PPARγ双靶点激动剂。其在细胞水平激活FFAR1的最大效能为Fasiglifam (TAK-875)的31.9%，EC50为1.21 μM （Fasiglifam的EC50为0.91μM）。YR5-36A在细胞水平对PPARγ转录激活作用仅相当于罗格利酮的32.1%，与吡格列酮的接近；与PPARγ受体的亲和力Ki值为2883nM（罗格列酮的Ki值为38 nM，吡格列酮的Ki值为860nM）。
在细胞水平，YR5-36A明显促进3T3-L1脂肪细胞的糖消耗，但不增加细胞内的脂质堆积（罗格列酮和吡格列酮明显增加脂肪细胞堆积脂质），抑制脂肪细胞中PPARγ的磷酸化水平，促进胰岛素刺激下的葡萄糖摄取，选择性上调PPARγ的靶基因转录，具有SPPARMs的特点。另外，YR5-36A明显促进胰岛β细胞，原代胰岛的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，具有独立于PPARγ之外的FFAR1激活作用。
在糖尿病模型动物，如自发性糖尿病KKAy小鼠，YR5-36A（25 mg/kg口服剂量）能明显改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，降低空腹高血糖和非禁食高血糖，其胰岛素增敏作用与相同剂量的吡格列酮相当，与吡格列酮增加体重、增加肝脏脂肪堆积不同的是，YR5-36A降低体重，降低血甘油三酯和胆固醇水平，明显改善脂肪肝和肝功能。YR5-36A的降糖和调脂作用在其他糖尿病模型动物，如高脂诱导肥胖C57鼠、Leprdb/db小鼠小鼠以及ZDF大鼠均得到证实。在脂代谢特征最接近人类的金黄地鼠模型，YR5-36亦显示出明显的降低高血脂和改善脂肪肝作用，相比吡格列酮，在改善脂质代谢异常方面显示出独特的优势。
进一步研究表明，YR5-36A可明显增加胆固醇从粪便中排泄，促进胆汁酸外排，这可能是其降低血胆固醇的主要途径，但其药理作用机制还需要进一步研究。
2一般药理：对正常小鼠的一般状态、活动，血压等没有明显影响。
3毒理研究：急性毒性实验中，YR5-36A对ICR小鼠的半数致死剂量（LD50）大于2 g/kg。
Ames结果：在活化及非活化条件下0.04-400μg/孔剂量范围内对TA100、TA102菌株均未表现出致突变作用，结果为阴性。
hERG实验： YR5-36A的 IC50为22.280 μM，表明无潜在心脏毒性。
SD大鼠的亚急性毒性实验：YR5-36A以25 mg/kg和250 mg/kg剂量，在正常SD大鼠中（雌雄各半），连续给药35天，进行亚急性毒性实验研究。给药期间，各组动物外观体征、行为活动、粪便性状等未见明显异常；对动物体重及摄食量有不同程度的降低，大剂量250 mg/kg组对心脏、肝脏、肺和肾脏指数有所上升，处理动物时肉眼观察大剂量组肝脏颜色较正常组比，呈现暗红色；血清总蛋白、球蛋白和总胆红素略有升高；血常规平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度、淋巴细胞百分比有所降低，升高中性粒细胞百分比，对其他多项肝脏、肾脏生化指标及血常规检测指标无显著影响。
4药代：YR5-36A在SD大鼠的口服给药（25 mg/kg, 0.5% HPMC双蒸水配制）的血浆药代动力学参数分别为：AUC(0-t)为2447.4±1178.71 h*ng/ml，MRT(0-t)为1.26±0.16 h，Cmax为2401.49±1112.32 ng/ml，生物利用度为37.63%。
大鼠口服YR536A（±）、（+）、（-）（25mg/kg）后血浆药代动力学特征未见明显差异。
YR5-36A多次给药后胃、小肠、肝、肾、肺、脾等组织分布较高，脂肪、肌肉、肾上腺等分布较低。
YR5-36A在肝微粒体中不加NADPH条件下，温孵1 h后较为稳定，未见明显减少。加入NADPH后，温孵1h后化合物剩余量约为初始浓度的15～30%，结果提示，加入NADPH后化合物在大鼠和人肝微粒体中不稳定，可能是药酶介入的代谢过程。YR5-36A在肝微粒体中主要生成羟化产物。
作用机理研究：
YR5-36A是FFAR1/PPARγ双靶点激动剂。其可独立地激活FFAR1和PPARγ，在不同的靶细胞和组织分别调节膜受体FFAR1和核受体PPARγ介导的细胞内信号通路和生物学效应，并且YR5-36A的两个异构体，左旋结构AS偏向于激活PPARγ ，而右旋结构AR的GPR40活性较强，这也有利于YR5-36A在体内同时发挥FFAR1和PPARγ介导的糖脂代谢调节作用，而不太可能发生靶点之间的相互干扰作用。
市场及其环境分析（评价）：
中国是2型糖尿病大国，患病率高达12.8%。高脂饮食和久坐少动的现代生活方式也使越来越多的人罹患高血脂和非酒精性脂肪肝。因此，我们考虑开发兼具降血糖和调血脂的活性化合物，无疑对糖尿病合并脂代谢紊乱，或者未达到高血糖但出现胰岛素抵抗（糖尿病前期）、单纯脂代谢紊乱和脂肪肝的患者均具有治疗作用，并对糖尿病并发症有预防作用，从糖尿病、糖尿病前期、高血脂、非酒精性脂肪肝的庞大的患病人数考虑，此类药物的应用范围将非常广泛。
创新之处：
脂肪酸受体1 (free fatty acid receptor 1, FFAR1) 具有调节胰岛素分泌的作用，选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ) 调节剂可最大程度保留胰岛素增敏作用而减少副作用。YR5-36A同时作用于FFAR1/PPARγ两个靶点，可同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。此外，YR5-36A具有显著的降低高血脂和改善脂肪肝作用，在改善脂质代谢异常方面显示出独特的优势。