类 别：化学药品2.4类

适 应 症：多发性硬化症

剂 型：片剂或胶囊

进 度：临床前研究

知识产权：已中国专利

转让方式：技术转让或合作开发

研究背景：（立项依据）

DLR1909是一种羟肟酸型组蛋白去乙酰化酶（ histone deacetylase, HDAC）抑制剂，其靶向HDAC发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成等作用，目前已以静脉注射剂形式在欧盟和美国上市销售，用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma, PTCL），但是尚未在国内获批上市。

多发性硬化（MS）的发病机制复杂，病因不明，目前不能治愈，患者需接受长期治疗。MS主要的治疗方法有急性期大剂量激素冲击治疗，缓解期通过抑制或调节免疫功能来改变MS病程的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT）以及对症治疗。尽管目前FDA批准上市治疗的MS药物有20种，现有药物大部分靶向免疫反应发挥治疗作用，仅能缓解患者症状，不能治愈疾病，且对患者的功能性残疾无改善作用，药物耐受性差、副作用多且价格高昂。作为中枢神经系统（central nervous system, CNS）罕见病，MS发病反复无常，给患者及社会带来沉重的负担。2018年5月，MS被纳入我国《第一批罕见病目录》。根据2018年中国多发性硬化患者报告，中国约有3万名患者，其中83%的患者为复发缓解型MS（relapsing/remitting MS, RRMS），13%的患者为临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）。DMT在欧美的使用率高达83%，而在中国的使用率却仅有10%，有60%的患者选择不治疗。导致患者不治疗的重要原因之一是药物费用昂贵，在2018-2019年期间，全球MS药物市场销售额集中，百健（Biogen）、Novartis（诺华）、罗氏（Roche）、赛诺菲（Sanofi）等龙头企业占较大市场份额，因此研发具有我国自主知识产权的MS治疗药物极为迫切。

由于DLR1909已获批上市，其安全性和对于HDAC的抑制作用已被临床认可和接受，寻求此“老药”的“新用”不仅可以拓展DLR1909的应用广度，还可以一定程度上减少药物开发失败的可能性，满足临床对于疗效更好、更为安全的MS防治药物的迫切需求，具有广阔的前景和深入研究的价值。

研究进度：

一、药学研究:

⑴原料药和制剂研究：DLR1909合成工艺成熟，可完成实验室小试生产工艺。初步确定拟开发剂型为片剂或胶囊。规格待定。

二、药理毒理研究：

⑴药效药代研究：

本项目已经完成了针对MS的药效学评价，小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentally autoimmune encephalomyelitis, EAE）结果显示DLR1909改善EAE小鼠的疾病进展，且呈剂量依赖性，效果明显优于已上市一线用药富马酸二甲酯（DMF），病理和机制研究显示DLR1909能够抑制脊髓的神经炎症。同时也建立了双环己酮草酰二腙（cuprizone, CPZ）诱导的小鼠脱髓鞘模型，发现DLR1909改善小鼠的运动功能及探索习性。

体内药效评价：EAE动物模型结果显示DLR1909改善 EAE小鼠的体重减轻、降低临床评分、增加神经运动功能评分及悬挂评分、延长悬挂时间，且疗效优于目前MS常用药物DMF。CPZ诱导的小鼠脱髓鞘模型，结果显示DLR1909显著改善小鼠的肢体运动能力，显著降低小鼠中央区域进入次数及跨区域次数，增加小鼠的中央区域停留时间，改善小鼠的异常行为表现。病理染色显示DLR1909显著降低EAE小鼠脊髓炎性细胞的浸润面积，有效改善脱髓鞘情况。

体外药效评价：DLR1909显著抑制LPS引起的小胶质细胞炎症，包括抑制M1型小胶质细胞极化、TLR2/MyD88通路蛋白和iNOS高表达，抑制IκBα、NF-κB磷酸化，抑制炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1和NO的分泌。

⑵毒理研究：

虽然临床上该药的耐受性较好，但常见的不良反应包括疲劳、恶心和呕吐以及嗜睡。DLR1909的安全性此前已在 I 期临床试验中进行过调查，在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的I期研究确定了最常见的不良事件是恶心、呕吐、嗜睡、疲劳、便秘、潮红和腹泻，在任何给药方案中均未观察到血液学或4级不良反应，发现最大耐受剂量 (maximum tolerated dose, MTD) 为1000 mg/m2。另一项在PTCL和CTCL患者的II期研究中除了前述不良事件外，其他毒性还包括3级麻痹性肠梗阻、肺炎、皮疹和4级血小板减少症。迄今为止最大的DLR1909安全性分析是在BELIEF试验中进行的，其在血小板计数低于100,000/μL的患者中具有良好的耐受性，表明这种药物可能具有治疗益处。

目前尚未使用DLR1909进行致癌性研究。其在细菌反向突变测试，体外小鼠淋巴瘤细胞诱变测定法和体内大鼠微核测定法中具有遗传毒性，可能会损害男性生育能力。尚未进行使用DLR1909的生育研究。然而，在24周重复剂量狗毒理学研究中观察到DLR1909对男性生殖器官的影响包括降低睾丸/附子酰胺的器官重量，这些器官与睾丸成熟的延迟相关。

市场及其环境分析（评价）：多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特征的自身免疫性疾病，临床表现为肢体无力、感觉障碍、共济失调和视力模糊等。流行病学研究发现，全球平均每10万人有5～300人患病，MS患者约有230万。MS好发于20～30岁，是导致青壮年残疾的主要原因之一。MS的病理特征较为复杂，主要表现为局部炎症、髓鞘脱失、神经元及轴索损伤、胶质细胞增生和免疫系统失调等。MS的发病机制尚未完全阐明，目前MS的治疗用药主要为免疫系统调节剂，可缓解疾病症状但不能治愈疾病，患者需长期用药。目前FDA批准上市的MS治疗药物一共有20种、临床I期11项、临床II期21项、临床III期12项。数据显示，预计2022年，多发性硬化药物市场将会扩容到230亿美元。

创新之处：课题组研究发现，30mg—100 mg/kg DLR1909治疗性给药可改善EAE小鼠疾病症状，且作用优于100 mg/kgDMF。DLR1909可以通过作用于多种HDAC，通过抑制脊髓神经炎症，进而抑制轴突损伤，缓解小鼠疾病症状。