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微生物与生化药学

微生物与生化药学应用现代生物技术开展天然药物活性物质研究,解决制约天然药物生产的瓶颈问题,拓展天然药物的来源。本学科聚焦于:从真菌等微生物和植物中发现新颖结构活性天然产物并挖掘生物合成关键基因,进而开展酶学机制、生物合成途径解析、微生物细胞工厂构建等研究。

代表性工作如下:

1.从海洋真菌及放线菌中发现50余个新颖结构活性天然产物,如抗菌活性螺环乙酰乙酸内酯类产物、抗肿瘤环八肽类产物等,为新药研发提供了先导化合物,并为天然产物生物合成研究奠定了基础。

2.从香菇中挖掘和表征新颖β-木糖苷酶,利用蛋白质工程改造红豆杉来源10-β-O-乙酰转移酶,构建一锅法”双酶促反应体系,直接将紫杉醇类似物7-木糖-10-去乙酰紫杉醇转变为一线抗肿瘤药物紫杉醇,实现了“变废为宝”。

3.通过基因功能元件挖掘、酶功能优化和异源底盘生产获得了众多新酶功能和新骨架产物,实现了70余个二萜产物的首次高效异源生产;首次结合计算模拟和量子化学计算技术,阐明了萜类合酶调控产物形成的分子机制,成功改变了酶的催化产物,为萜类绿色可持续开发应用提供了新思路。

4.从微生物和植物中挖掘糖基转移酶,在对天然人参皂苷生物合成途径进行设计及改造的基础上,在酿酒酵母中构建并优化了三种非天然人参皂苷的生物合成途径,获得高产工程菌,产量达到克级以上。通过微生物细胞工厂实现了抗肿瘤非天然人参皂苷的绿色生物制造。

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